CTCとLhasa、48^th Lhasa International Collaborative Group Meeting（ICGM）を東京で開催

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更なるユーザビリティと予測精度向上に向けた、エキスパート推論モデルによる大量データとの統合による予測精度改善（Derek NexusとMeteor Nexus）もその取り組みの1つです。また、Vitic Nexusのみならず他製品のクラウド化についても引き続き検討中です。より良い意思決定に繋がるよう、Negative Predictionの実装や肝毒性などのAlert作成など、毒性の予測精度向上に対する新たな施策も進めています。
将来的には、in vivoバイオマーカーデータとの統合や、ホットトピックスであるAIや深層学習の利用も視野に入れて活動していきます。このように活動の幅を広げ続けるLhasa社は、今後も組織内外とのコレボレーションを精力的に行い、開発医薬品上市の加速に繋がることを目指し、本質的なシステムの改変に取り組んでいきます。

図：Derek Nexus 6.0のSkin sensitisation予測結果画面

次に統計ベースin silico毒性予測システム「Sarah Nexus」の次期バージョン（Sarah Nexus3.0 ※2018年1月リリース済み）でも、いくつか新機能が加えられます。予測結果画面で、Ames Strainや学習用化合物など付随する情報について、より詳細に参照することが可能となります。

図：Sarah Nexus 3.0の詳細情報画面

次に現在開発中のデータマネージメントワークフローツール「Setaria」は当初はGSK社からのニーズに基づき、同社化合物を用いて開発されました。ICH M7ガイドラインに則り、規制当局への申請に必要な、CarcinogenicityおよびMutagenicityのデータや（Q）SAR予測、その他サポート情報を包含するデータベースが構築されています。現在も、より広範な製薬企業で利用可能となるよう、開発が進められています。
分解生成物予測システム「Zeneth」は、他製品よりも比較的リリースされて間もない製品です。そのため、化学反応の網羅性向上や予測エンジンの改良など、より良い予測のための開発が継続して行われています。またユーザーインターフェースも改善されてきており、次期バージョンでは見やすい画面となっています。

図：Zeneth次期バージョンの改良されたインターフェース

このように定期的に改良されていくLhasa社の製品では、使用するバージョンによって予測結果が異なることが想定されます。そこで、手元にある現バージョンと新規バージョンの予測結果が、どのように差異が生じているか比較するツールのリリースに向けて現在開発を進めています。これにより、バージョンアップに伴うモデルの改良により、予測結果で生じる差異を容易に特定することが可能となります。

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図：Derek NexusのSkin sensitisation予測

Skin sensitisationは25年以上にわたり、つまり動物試験代替法として重視され、開発が進められてきたエンドポイントです。現在Skin sensitisationは90 Alertが登録されています。予測精度向上において必須となる、ケミカルスペース拡大のために、Lhasa memberから寄贈された自社データを充実させ、そこからのAlert作成が重要となります。当発表では、Bristol-Myers Squibb（BMS）社が提供したデータによるAlert作成後、パブリックデータおよびBMS社のデータに対する予測精度を評価したところ、著しく予測精度が改善された事例が示されました。
更に、定性面での予測も強化されております。Derek NexusでSkin sensitisationに対しAlertが検出されなかった場合でも、2,500化合物以上の既知の皮膚感作性化合物のデータセット（ヒト、マウス、モルモットのデータで構成）から作成されたフラグメントライブラリーに照合し、クエリ化合物中に懸念されるフラグメント構造を持つか否かといった情報が提示されるようになります。それにより、従来のAlert有無だけでなくより詳細なレベルまで感作性リスクの評価、分類が可能となります。

図：Derek Nexus Skin sensitisationのNegative PredictionのAssay hierarchy

図：Derek Nexus Skin sensitisationのNegative Prediction分類

Negative Predictionの実現により、Non-sensitiserとして分類された化合物の陰性の信頼性（グリーン）は、Alertにヒットしなかった全ての化合物をNon-sensitiserとした場合の陰性の信頼性（グレー）に比べて78％と上昇しました。また、Misclassified features（レッド）やUnclassified features（イエロー）は頻繁には発生しませんが、これらの陰性の信頼性はNon-sensitiser（グリーン）よりも低く（これらを含む化合物はより詳細な調査を必要とし）、従ってMisclassified featuresやUnclassified featuresをユーザーに強調（ハイライト）して示すことは的確であるということが、Lhasa社によるクロスバリデーション結果からも示されました（下図）。

今後もLhasa社は、Derek Nexusが動物試験代替法の手段として有用なものとなり、製薬以外にも化粧品会社など他業界にも利用可能となるよう、Skin sensitisationの予測モデル開発に注力していきます。

先ずVitic Nexusをプラットフォームとした、各種毒性情報のデータ共有プロジェクトと現在の進捗状況について紹介しました。

表：Vitic Nexus関連データ共有プロジェクトサマリー

次に元来Derek Nexusの開発は、Lhasa社のキュレーションにより選抜されたデータだけでなく、Lhasa memberから提供された自社データに基づきAlertが開発されています。今回の発表では、Novartis社から提供されたデータにより、phospholipidosis 6アラート、hERGチャネル阻害 17アラート、Mutagenicity 1アラートが作成された実例を挙げ、あらためて日本のLhasa memberにもデータ提供の協力を呼びかけました。データを提供したLhasa memberの企業にとって、自社リソースを全く使わずAlertが開発されるため、大いにメリットがあると考えられます。
最後に、外部の機関主導によるコンソーシアム活動「eTOX」と「eTRANSAFE」においてもLhasa社は精力的に活動しています。eTOXは、EUやEuropean Federation of Pharmaceutical Industries and Associationsなどを中心とした世界中の多数の製薬企業が参画するコンソーシアムです。製薬企業が保有する自社の高品質な毒性試験データを提供することで、毒性メカニズムの解釈に役立つツールeTOXsys（www.etoxys.com）を開発しています。eTRANSAFEは、創薬開発におけるトランスレーショナル安全性評価の実現性を劇的に改良するツールの開発を目指しています。いずれのツールに置いても、信頼性の高いデータが必須となります。データ共有において、Lhasa社は公正な仲介者の立場からプロジェクト推進に貢献しています。
今後も、Lhasa社はこれらコンソーシアム活動の幅を広げ、化粧品分野においてもデータ共有を進めていきます。

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（http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm347725.pdf）。
そこでLhasa社を中心にAztraZeneca社始め21組織がコンソーシアムを立ち上げ、APIの合成経路内で同定された遺伝毒性不純物の潜在的残存性を迅速に評価できるようにするソフトウェア開発を目指した3か年データ共有プロジェクトが進められてきました。この中で開発されたソフトウェがMirabilisです。Mirabilisは、科学者が化学反応性と物理化学的特性を考慮した知識ベースに基づき、ユーザーフレンドリーな方法でPurge factorを予測します。Mirabilisは、Purge factor算出を基準化することを目的としています。研究者によって、Purge factorの算出方法が異なることがあるため、Mirabilisを用いると一貫性を保った手法により値を求めることができるようになります。Mirabilisには、コンソーシアムメンバーから提供された実験によるPurge factor値により高精度な予測値を提示しますが、その不純物に突然変異原性があるかどうかはユーザーの判断に委ねられます。
Mirabilisが内部で包含するKnowledge Matrixは、Purge factor予測時に用いられるアルゴリズムです。不純物クラスと反応クラスとの組み合わせによりPurge factorを算出します。Purge factor予測の要となるこのKnowledge Matrixは、コンソーシアムメンバーによる慎重な討議により開発が進められました。現在は、15の不純物クラス、57の反応クラスを包含しており、クエリ化合物の構造式を入力すると、自動的に構造式のパターンを入力して不純物クラスと反応クラスより解釈、Purge factorが算出されます。

図：MirabilisによるPurge factor算出例

今後もデータの拡充によりMirabilisの予測精度向上が見込まれますが、当ソフトウェアを使用する最大のメリットはFDAなど規制当局に認知されていることにあります。Purge factor自体は、Excelや電卓でも計算できるものでしょう。しかし、規制当局が認める計算手法を搭載し、またICH M7対策で利用できるQSARモデル（Derek NexusやSarah Nexus）として認められているLhasa社が開発したソフトウェアということで、規制当局に申請するデータソースとしてMirabilisを記載することに意義を感じ、採用する企業が増えています。日本国内では必ずしも全ての製薬企業が、既存業務でPurge factorを用いているとは言えない状況ではありますが、どの企業もPurge factor採用に大いに興味を持ち、今後業務への導入を検討している企業も多く見受けられます。このように、ICH M7対応としてのPurge factorの運用確立においてもMirabilisは大きく支援します。

講演者
Lhasa Limited
Product Manager, Nik Marchetti氏 毒性試験データベースVitic Nexusの将来リリースバージョンの開発状況について、Nik氏より発表がありました。
Vitic Nexusは化学ベースの毒性情報データベースです。コンソーシアムメンバーにより、公的データ・インハウスデータの厳正なるキュレーションにより選抜されたデータで構成されており、品質の高さに定評があります。Vitic Nexusは2017年11月現在、約400,000毒性データ、約20,000化合物を包含しておりますが、毎年最新の情報に更新されています。同データベースは、他の市販されているデータベースと比べてデータ数でいえば最大級ではありません。しかし、Vitic NexusはICH M7ガイドライン対応にも使用できることを目的として開発されているため、信頼性の高いデータに絞って収載されています。データ量というよりも品質の高さを重視しており、今後もより一層の改良が計画されております。
将来リリース予定のバージョン開発では、検索条件の設定や検索結果参照の画面、データの出力機能の強化に向けて進められています。また、Vitic NexusはクラウドベースのSaaSアプリケーションであり、Webブラウザーで使用できるため、最新のWebブラウザーで稼働できることも考慮に入れて開発を進めています。
デモでは、開発中のバージョンの画面を披露しましたが、画面のインターフェースが格段に洗練されており、とても使いやすそうな印象でした。

図：次期バージョンのVitic Nexus検索画面

更にNik氏は、各製薬企業が保有する自社内データをVitic Nexusに取り込んで使用したいというニーズに対し、データインポートの機能を強化することで応えたいと述べました。当発表では、「Vitic Nexusのデータをどのような形式で（WordやExcelなど）出力できると良いか？」といった質問を聴衆に投げかけて意見を吸い上げるなど、ICGMの本質であるLhasa memberと共に製品開発していくために意見交換する場面も見られました。

図：ICH M7ガイドライン対応におけるSarah Nexusの適用ポイント

Sarah Nexusのコンセプトは、統計手法に基づき変異原性予測を行います。トレーニングデータセットは、公的データにLhasa memberから提供された信頼性の高いデータが用いられるため、精度の高い予測が実現していることはLhasa社によるValidationにより実証済みです。

図：Sarah Nexus新旧バージョンの予測精度バリデーション結果

Sarah Nexusの予測手法は、クエリ化合物と、厳正に行われたキュレーションにより選抜したAmes試験データから構造的な特徴により断片化した構造フラグメントとを照合させ、Recursive Partitioning法により導き出した仮説に対し、自己学習機能と階層ネットワークモデルにより予測結果をアウトプットします。Sarah Nexusの画面では下図のように、全体の予測信頼性（PositiveまたはNegative）の値として予測結果が得られますが、そのもとになった仮説や学習用化合物を参照できるなど根拠を明らかにできるという特長を持ちます。これは、予測の根拠がブラックボックスであった従来型の統計ベース定量予測システムと大いに異なる点です。Sarah Nexusのこの高い透明性は、ICH M7ガイドライン対策のExpert Reviewにとって大変有用なものです。これは、開発当初からICH M7対策を意図して開発されたという側面があるからでしょう。

図：Sarah Nexusの予測結果アウトプット方法

Sarah Nexusは今後もより高い精度の予測を目指し、改良が加えられます。現在、トレーニングデータセットの拡充や、Expert Reviewにより役立つような学習用化合物に関するより詳細な情報やAmes試験のStrainに関する情報が予測結果を示されるようになります。

図：Ames Strain詳細画面

当セッションは、in silicoシステムを用いたICH M7ガイドライン対策におけるExpert Reviewをグループワークで行うという実践的な内容でした。Expert Reviewの例題を、参加企業と検討し合いました。特にClass3からClass5に分類された不純物について、QSARモデルによる評価が適用可能となります。もちろん、QSARモデルを用いずAmes試験を実施することでも対応可能です。しかし、よりスピーディに医薬品の開発を進めるために、実験よりもin silicoのQSARモデルの予測を採用する企業が増えています。
ここで、in silicoシステムを使用する際には、2種類の相補的なQSARモデル（統計ベースと知識ベース）の利用が推奨されており、また予測後には必ず有識者によるExpert Reviewを実施し、不純物の突然変異原性のハザード評価を結論付けることが必要となります。Lhasa社のDerek NexusとSarah Nexusはそれぞれアルゴリズムの異なる2種類の相補的なQSARモデルとして利用することが可能です。世界中の製薬企業では、両システムを併用している事例が多くあります。Derek Nexusが知識ベースの毒性予測システムとして利用されているのはもちろんのこと、最近のLhasa社の調べにより、統計ベースの毒性予測システムとしてSarah Nexusもトップクラスのシェアがあることが分かりました。いずれのシステムも高い透明性や十分な根拠情報の提供など、ICH M7ガイドライン対策で用いるin silicoシステムの要件を満たしています。Sarah NexusはFDAも開発に関わっているなど、Derek Nexusと共に規制当局からも認知されていることが、世界中で採用される大きな理由となっています。

図：ICH M7ガイドラインにおける処理パターン

しかし、いかに信頼性の高いin silicoシステムを用いてもExpert Reviewのステップを省略することはできません。当発表で、Lhasa社がExpert Reviewには化学、毒性、薬物知識の知識を持つエキスパートが行うことが重要としました。これらのExpert Reviewで、Lhasa社の各in silicoシステムは支援します。

図：Expert Reviewを支援するLhasa製品

また当セッションのワークショップでは、Derek NexusとSarah Nexusの予測結果が矛盾する場合など、解釈の難しい例題の化合物を用いて、Expert Reviewをどのように進めればよいか、ユーザーであるお客様とLhasa社がディスカッションをしながら結論へと導きました。

図：Workshop Exampleの例

• Lhasa社Mirabilis（Purge factor算出ツール）
• ICH M7対応ソリューション
• Lhasa社Vitic Nexus（毒性データベース）
• Lhasa社Zeneth（分解生成物予測ソフトウェア）
• Lhasa社Derek Nexus（知識ベースin silico毒性予測システム）
• Lhasa社Sarah Nexus（統計ベースin silico毒性予測システム）

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