CTCのライフサイエンス情報サイト LSTech

毒性試験データベースVitic Nexus

line
関連ニュース

ICHM7対策の既知情報検索に手間が掛かっていませんか?

ICH M7ガイドラインでは、不純物の変異原性ハザード評価の最初のステップとして、文献や公共データベースなど既知変異原性、がん原性知見に基づく初期分析が要求されています。これに対応するため、製薬企業では複数の部門を跨いで研究者の手作業により分析業務が行われているケースが非常に多く見受けられます。

こんな課題はありませんか?

TOXNET、Pubmedなど多数の公共データベース、それぞれに対し検索するのに時間と労力が掛かっている
(例)既存の業務流れ
  1. CMC部門がプロセス中の不純物リストを作成し、安全性部門に評価依頼する。
  2. 依頼を受けた安全性部門は、自社の業務フローに従い、複数の公共データベースに対し手作業で情報を集め、初期分析する。その後、QSAR分析結果と統合してハザード分類を行い、CMC部門に結果をフィードバックする。
  3. CMC部門で不純物ハザードを踏まえた管理戦略を計画、実施する。
公共データベースそれぞれ検索方法が異なっていて煩わしい
公共データベースのデータ収録方法や形式がそれぞれ異なっており、収集したデータの分析用にデータを加工するのが非常に手間だ

Lhasa社毒性情報データベース
VITICで解決します!

多数の公共データベースに対し、構造式やCAS番号などのクエリから一括して検索できます。
エンドポイント、試験名などを組み合わせた細かい条件指定、絞り込みが可能。
VITICは様々な公共データベースが見やすい表形式に収録されているので、検索からデータチェックまでの作業を効率化できます。

製品概要

Viticは様々なデータソースから20,512化合物、434,124件の毒性試験データを収録したデータベースです(2017年5月現在)。化合物構造、毒性エンドポイント、毒性試験の種類、生物種、試験結果(positive/negative)などを検索条件として、目的のデータを探し出すことが可能です。また、毒性予測ソフトウェアDerek Nexusと併用しての自社化合物の毒性リスク評価目的での利用も可能です。Derek Nexusにより、候補化合物構造の中から毒性発現に関与すると想定される部分構造(toxicophore)をあぶり出し、そのtoxicophoreに類似した構造を有する化合物の毒性情報を更にVitic Nexusにより遡って抽出することで、候補化合物のリスク評価を多面的に行なうことができます。

特長

Viticは下記に示すような毒性エンドポイントの毒性試験データを収載しています。

Vitic Nexusデータソース一覧①

主なEndpoint 主なデータソース データ件数
(化合物)
データ件数
(明細行)
Genetic Toxicity In – Vitro ECB (IUCLID), NTP, NCI data 2006, Novartis genetox data, Sofuni review 1998, Mitchell review 1997, Ishidate clastogenicity 1988, CGX, SCCP, NIHS, FDA CDER/CFSAN, IARC monographs, JETOC, SIDS 10,375 178,530
Genetic Toxicity In – Vivo ECB (IUCLID), Genetox literature, NTP, SCCP, NIHS, IARC monographs, FDA CDER/CFSAN, SIDS 2,843 11,368
Repeat Dose Toxicity ECB (IUCLID), SCCP, NIHS, FDA CDER/CFSAN, Pesticide literature, NTP, Repeat dose toxicity literature, SIDS, ToxRef 1,945 9,557
Skin Sensitization ECB (IUCLID), Skin sensitisation literature, SCCP, NICEATM-ICCVAM, Cosmetic Ingredients Review, Cronin and Basketter review 1994, SIDS 5,452 24,359
Carcinogenicity ECB (IUCLID), Carcinogenicity literature, California EPA, Pesticide literature, CPDB, NTP, IARC, SIDS, SCCP 3,865 16,419
Developmental Toxicity / Teratogenicity ECB (IUCLID), FDA CDER/CFSAN, Developmental toxicity literature, NIHS, SIDS, SCCP 932 2,991
Hepatotoxicity Hepatotoxicity literature 284 1836
HERG HERG literature 283 575
Phototoxicity Phototoxicity literature 346 1,185
Toxicity to Fertility ECB(IUCLID), FDA CFSAN, SCCP, SIDS, Toxicity to fertility literature 654 1,631

Total substances:20,220 / Total data records = 421,672

Vitic Nexusデータソース一覧②

Overall Call tableデータ
データソース名 データソースの特徴 データ件数
(化合物)
データ件数
(明細行)
Benchmark Ames test data from Journal of Chemical Information and Modelling (2009), 49, 2077-2081. 6,507 6,507
CGX Data 2005 Ames tests taken from the Carcinogenicity and Genotoxicity eXperience (CGX) dataset. 717 717
IARC monographs Data from the International Agency for Research on Cancer (IARC) monographs. 11 12
JETOC Data from the Mutagenicity Test Data of Existing Chemical Substances by the Japan Chemical Industry Ecology-Toxicology and Information Centre (JETOC). 197 301
Sofuni review 1998 In vitro chromosome aberration test data extracted from: Revised Edition 1998 Data Book of Chromosomal Aberration Test in Vitro. Sofuni T (editor). Life Science Information Center Tokyo (1998), 27-534. 888 1,778
Collaborative Study Group of the Micronucleus Test In vivo micronucleus test information produced by the Environmental Mutagen Society of Japan (JEMS). 108 108
ISSSTY Ames test data taken from Istituto Superiore di Sanita. (高等厚生研究所, 伊) 7,359 7,359
Marketed Pharmaceuticals DB Ames test data taken from Mutation Research (2001), 488, 151-169, Environmental and Molecular Mutagenesis (2004) 43, 143-158 and Environmental and Molecular Mutagenesis (2009) 50, 435-450. 552 552

Total substances:10,872 / Total data records = 32,134

Data Sharing Project

当プロジェクトに参加すると、Viticを毒性試験データのプラットフォームとして、各ユーザ企業様間で毒性試験情報を提供・共有しあい、排他的に閲覧することが可能になります。現在、excipientsに関するprojectとintermediatesに関するprojectなどが進められ、それぞれのプロジェクトに対して新たに加入するユーザ企業様も着々と増えてきております。

Vitic Nexus操作画面

Vitic Nexusはインターネットブラウザーからアクセスできるデータベースです。

Vitic検索条件指定画面:
構造式検索
Vitic検索条件指定画面-構造式検索
zoom 図:構造式検索

不純物など調べたい化合物について、構造式ベースや化合物名称・CAS番号などテキストベースで、検索条件を入力できます。

Vitic検索条件指定画面:
CAS番号からの検索(1)
Vitic検索条件指定画面-CAS番号からの検索(1)
zoom 図:CAS番号からの検索(1)
Vitic検索条件指定画面:
CAS番号からの検索(2)
Vitic検索条件指定画面-CAS番号からの検索(1)
zoom 図:CAS番号からの検索(2)
Vitic検索条件指定画面:
CAS番号からの検索(3)
Vitic検索条件指定画面-CAS番号からの検索(1)
zoom 図:CAS番号からの検索(3)
検索結果:
毒性データの表示
検索結果:毒性データの表示
zoom 図:毒性データの表示

ヒットした毒性試験結果を参照できます。

検索結果:
Results Grid画面① - 変異原性
検索結果:Results Grid画面① - 変異原性
zoom 図:Results Grid画面① - 変異原性

左ツリー“Genetic Toxicity In-Vitro”を選択すると、Test TypeでAmes Testなど既知の遺伝毒性試験の結果を閲覧できます。使用された菌株・文献・プロトコルの参照や、GLP準拠か否かも確認できます。

検索結果:
Results Grid画面② - がん原性
検索結果:Results Grid画面② - がん原性
zoom 図:Results Grid画面② - がん原性

がん原生のデータも参照できます。ここではin vivo試験のデータのため、Mouseを用いた試験結果が表示されています。

検索結果:
Results Grid画面③ - Overall call table
検索結果:Results Grid画面③ - Overall call table
zoom 図:Results Grid画面③ - Overall call table

異なるEndpointを横断した既知の毒性試験結果の表示もできます。

検索結果レポートの作成(1)
検索結果レポートの作成(1)
zoom 図:検索結果レポートの作成(1)
検索結果レポートの作成(2)
検索結果レポートの作成(2)
zoom 図:検索結果レポートの作成(2)

導入メリット

毒性試験データベースの重要性

ICH M7ガイドライン対応するうえで、既知毒性試験データベースの利用が重要になるのが2点あります。

  1. ICH M7ハザードClass1~5のうち、Class 1・2に該当するものがあるか調べる際に、既知の毒性情報を探すときの評価ツールとして、既知毒性試験データベースVitic Nexusが利用できます。
図:Vitic Nexus活用提案 – ICH M7 DNA反応性リスク評価フロー提案
  1. ICH M7ガイドライン6章「ハザード評価の要件」の記載に従い、調査したい不純物について2つの相補的(知識ベースと統計ベース)な毒性予測ソフトウェアで毒性評価後、エキスパートによる考察・解釈により結論を出す必要があります。例えば、1種類のシステムで“ポジティブと予測された不純物に対し、Expert Reviewで”ネガティブ“だと解釈するには、例えば構造類似化合物の既知毒性を検索するなど、既知毒性試験データベースを用いた考察が必要となります。その際に、Vitic Nexusは役立ちます。

コンピュータによる毒性評価は、細菌を用いる変異原性試験の結果を予測する(Q)SAR法を用いて実施するべきである。互いに相補的な2種類の(Q)SAR予測法を利用すべきである。一つは、専門的な経験に基づくルールベースの方法、二つ目は統計ベースの方法である。これらの予測法を用いる(Q)SARモデルは、OECDによって定められたバリデーションの一般原則(18)に従う必要がある。

コンピュータシステムに基づくすべての解析結果は、陽性又は陰性の予測の妥当性を支持する更なる根拠を示すために、また矛盾する結果が生じた場合には根本的原因を明らかにするため、専門的知識に基づいたレビューが必要である。

相補的な二つの(Q)SAR法(専門的な経験に基づくルールベース及び統計ベース)において警告構造のないことが示された場合は、その不純物には懸念がないと十分に結論され、更なる試験は必要とされない(表1のクラス5)。

(https://www.pmda.go.jp/int-activities/int-harmony/ich/0036.html)

PhRMA/EFPIAによる expert knowledgeへの活用のすすめ

欧米の製薬業界団体(PhRMA/EFPIA)では、早期段階から既知毒性試験データベースを利用する重要性に気付いており、2013年にはExpert Judgeに関する論文が発表されています。これは、世界中のメガファーマがin silicoシステム活用のコラボレーション活動の成果として発表されたものであり、ある製薬企業(Company C)にViticを活用したと明記されています。このように、欧米企業ではICH M7対策として既にViticを利用した事例があります。

Regulatory Toxicology and Pharmacology
Volume 67, Issue 1, October 2013, Pages 39–52

Author: Andreas Suttera, Alexander Ambergb, Scott Boyerc, Alessandro Brigod, Joseph F. Contrerae, Laura L. Custerf, Krista L. Dobog, Veronique Gervaish, Susanne Glowienkei, Jacky van Gompelj, Nigel Greeneg, Wolfgang Musterd, John Nicolettek, M. Vijayaraj Reddyl, Veronique Thybaudm, Esther Vockn, Angela T. Whiteo, Lutz Müllerd

  1. Bayer HealthCare, Investigational Toxicology, Müllerstr. 178, 13353 Berlin, Germany
  2. Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, DSAR Preclinical Safety, 65926 Frankfurt, Germany
  3. Astrazeneca R&D, Global Safety Assessment, 43183 Mölndal, Sweden
  4. F. Hoffmann-La Roche Ltd., Pharma Research and Early Development, Non-Clinical Drug Safety, PNPL, Bldg. 73/311b, CH-4070 Basel, Switzerland
  5. Computational Toxicology Services LLC, Rockville, MD 20853, USA
  6. Bristol-Myers Squibb, Drug Safety Evaluation, 1 Squibb Dr, New Brunswick, NJ 08903, USA
  7. Pfizer Global Research and Development, Drug Safety Research and Development, Genetic Toxicology, Eastern Point Road, MS 8274/1317, Groton, CT 06340, USA
  8. Biologie Servier, 905 route de Saran, 45403 Gidy, France
  9. Department of Preclinical Safety, Novartis Institutes for Biomedical Research (NIBR), Postfach CH-4002, Basel Switzerland
  10. Genetic and Exploratory Toxicology, Drug Safety Sciences, Janssen Pharmaceutical Companies of Johnson & Johnson, 2340 Beerse, Belgium
  11. Abbott, Global Preclinical Safety, 100 Abbott Park Road, R45M Bldg AP13A, Abbott Park, IL 60064-6041, USA
  12. Merck Research Laboratories, West Point, PA 19486, USA
  13. Sanofi-Aventis, Vitry-Alfortville Research Center, Disposition, Safety, and Animal Research, 94400 Vitry sur Seine, France
  14. Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Nonclinical Drug Safety, Birkendorfer Str., 88397 Biberach, Germany
  15. Computational Toxicology & Toxicoinformatics, NCSP Safety Assessment – PTS Ware, 7/8 772 2226, UK

Received 18 January 2013, Available online 10 May 2013

引用:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230013000688


Company. C

To the two in silico applications used (DEREK and MC4PC), company C added specific expert knowledge, which included VITIC and TOXNET database searches (also on near neighbors) and literature as well as internal experimental data. The overall assessment did not follow a consensus protocol. A flag, regardless of which system triggered it, led to a positive (i.e. class 3) classification. Expert knowledge then followed for confirmation, regardless of the final in silico classification. Measured data always overruled predictions. However, questionable literature data (old Ames tests) were repeated in-house on a case-by-case basis.

Expert Judge (Negative Prediction)

Derek NexusでNegative Prediction“contain misclassified features”(Derekのアラートにはヒットしないが、既知の変異原化合物と共通する部分構造が見られた場合)と予測された際に、Vitic Nexusで当該部分構造を包含する化合物に対してAmes試験陽性の結果が報告されていなければ、陰性としての結論を支持する情報として活用できる案をここではご紹介します。

  • Derekによる評価結果はInactiveだったが、misclassified featureがマッチ
  • 評価用変異原データセット中に、アラートにヒットしない変異原化合物が存在(known mutagens that do not match alerts)
  • Vitic Nexusでmisclassified featureを含む既知変異原情報を調べてみる
図:misclassified featureを含む既知変異原情報を調べる 図:情報に辿りつく

資料ダウンロード

カタログ

Vitic Nexusの英語版カタログは、以下のLhasa社ページからダウンロードできます。
Lhasa社ライブラリwindow open

文献ライブラリ

Vitic Nexusに関連する文献や過去発表ポスターは、以下のLhasa社ページをご参照ください。
Vitic Nexus Librarywindow open

PageTop