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分解生成物システム:Zeneth
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ICHM7ガイドラインFAQ集
関連ニュース

こんな課題はないですか?

  • 1.各創薬段階における。代表化合物の妥当性(安定性考慮)
    創薬全般の各過程で、その段階における代表化合物の安定性が常に気になる。果たして代表化合物と成り得るに十分な安定性があるだろうか?今後の創薬試験に耐え得る安定性が確保されているかどうか。安定性が確保できない化合物は代表化合物には成り得ない。今後の実験結果が保証されなければ、当然医薬品までたどり着けない。
  • 2.分析業務における突然の行き詰まり
    単一の化合物のはずが、HPLC分析すると、いつも不純物らしきものが検出されてしまう。合成部門からは単品が送られてくるので、不純物の混入はあり得ない。
    …では、分解生成物の存在を考えた方がよい?
  • 3.分解生成物の構造同定
    分解生成物を特定するために、構造式をMSスペクトルから推定を試みるものの、質量だけでは構造式の推定が困難なことが多い。

創薬の全過程において化合物の不安定性は付きまとう!

分解生成物は、薬効やバイオアベイラビリティ(BA)など
様々な影響を及ぼします。

そのようなお悩みは
分解生成物予測システム Zeneth
解決できます!!

1.Zenethは構造式の情報のみから、その化合物の分解反応の概略を予測

  • 過去データを参考にナレッジに照らし合わせて、親化合物の分解で発生する可能性の高い分解生成物の構造式を提示します。
  • MSスペクトルの情報があれば、質量情報を読み込むことで、実測値に一致する分解生成物を効率的に見つけることができます。

2.Zenethは構造式の情報のみから、その化合物の光安定性を予測

  • 熱や、特に光に不安定な化合物は、特定の可視光を吸収して化合物構造を変えてしまいます。そのため、暗所における実験を余儀なくされる場合が多々存在します。

導入メリット(CMC領域)

CMC領域における安定性の評価には長期保存試験が行われますが、これには時間が掛かりすぎるため、苛酷試験や加速試験が実際に行われています。そのうちZenethは、苛酷試験における分解物構造及び分解経路を予測します(但し、現バージョンでは溶液反応のみ)。化合物の安定性試験を実施する前に、化合物の安定性に関する情報を得ることができます。

また、賦形剤等をイメージした共存化合物との分解反応も予測します。予測構造のMSデータを表形式で出力し、分解物構造の推定に貢献します。

医薬品:化学物質としての安定性が確保されているもの/安定性試験:Zeneth

通常CMC段階で各種安定性試験が計画されますが、創薬におけるその他の段階でも担当者独自の考えと方法で実施されます

現状

  • 化合物の安定性に関する沢山の情報が利用可能と考えられますが、それらの情報が散乱してしまっている
  • ICHガイドラインは低いレベルの分解物まで同定するように要求しています
  • 医薬品は一般に自然分解し易い物質であります

必要情報

  • 分解経路の解明
  • 分解生成物の推定
  • 製剤化で用いられる賦形剤、添加剤、補助剤等の物質との相性
  • 分解物の毒性
医薬品へ成長する可能性の少ない構造はできるだけ早期の段階でカットします→コスト削減

事例:リード化合物の選択

Stress Testing - Lead Selection

製品概要

Zenethは、化合物の構造からその分解生成物を予測する知識ベースのソフトウェアです。
Zenethは、多くの知見から得られる化合物の部分構造と各種分解環境(温度、酸或いはアルカリ存在下、ラジカル共存下、光条件下等)の経験則を定義した知識ベースにより、定性的分解予測を行います。予測結果では、分解生成物の構造以外に、分解経路、適応された知識及びその知識に関連する既知の分解反応データも参照することができます。また、反応の行き易さが5段階で表示されます。予測結果には、分解経路と共に分解生成物の構造式や中間体の構造式、付随情報が表示されます。

画面一例

デモ動画

2016年6月28日開催 Webセミナー「分解生成物予測ツール Zeneth(ゼネス)」(CTC制作:日本語)

Zeneth Overview Part 1(Lhasa社制作:英語)

Zeneth Overview Part 2(Lhasa社制作:英語)

主な機能

Zenethでは、調べたい分解反応の種類を選択してから予測できます。また、親化合物とその子化合物との反応、また親化合物同士の反応もオプションで追加することで予測できます。予測の目的に応じて、分解反応の段階数を増減しての予測も行えます。

分解反応の拡大(重合反応も予測)

Query化合物と予測された分解物との反応/Query化合物同士の反応(Polymerization)予測された分解物同士の反応

さらに、賦形剤などQuery構造と反応する別の化合物を最大22個まで登録し、化合物と混在する化合物との分解反応も予測することができます(例えば、製剤化における賦形剤、安定剤、添加剤等との反応など)。
。尚、賦形剤の中にはそのもの自身の他に、その分解物も含まれる可能性があります。Zenethはcontaminantsとしてそのような化合物も予測に加えることが出来ます。下図はエチルセルロースの例ですが、この化合物の場合は、セルロースがポリマーなので構造を書けません。このような場合はcontaminantsのみを登録します。

賦形剤(添加剤等)の追加登録

賦形剤(添加剤)には推定される分解物(contaminants)も含む

賦形剤(添加剤等)の追加登録方法

予測分解物のMS(質量)データを表形式のファイルで出力することも可能です。単離可能と推定される分解物(MSで検出可能である比較的安定な分解物)は、樹形図のボックス中に格納されますが、不安定な分解物は中間体という名前で表示されます。

サマリー表示の中の分解生成物のコードと中間体コードZenethでは化合物によりラジカル中間体(〔〕内化合物)も考慮されます

知識ベース

Zenethで用いられる知識ベースは、ユーザに公開されておりZeneth version 6では、327種の分解反応(酸化反応、加水分解反応、光反応、異性化反応、転移反応など)のルールが収録されています。知識ベースの作成には、Collaborativeグループのメンバーから提供された情報や文献、ユーザミーティングで話し合われた内容をもとにLhasa社が作成し、作成されたルールの妥当性は、同グループメンバー、並びにLhasa社によりチェックされています。

予測の根拠(Knowledge base)が全て開示ユーザによる予測結果の吟味が可能です

予測精度

一般的にin silico予測システムの予測精度Sensitivity(実際の実験結果をソフトがどの程度予測するか?)とPrecision(ソフトの予測内容に対し、実際に一致するものはどの程度か?)で定義されます。ナレッジベースの予測システムは、予測結果の網羅性が高いという特徴をもつ一方で、false positiveが多くなる傾向があります。(Lhasa社が過去に行った検証によると、Sensitivityが70%でPrecisionが40%という結果が出たことがあった)。
しかし、Zenethの場合、実測値のMSデータを読み込んで絞込みが行える機能があり、これをもとに分解物構造を推定する場合は、false positiveは多くても問題無い。

Mass Filtering機能:分解生成物推定プロセスへの適用

質量分析データから得られた分解物の元素組成(分子式)、質量、質量差に一致した分解物のみを検出します

Mass Filtering機能:分解生成物推定プロセスへの適用方法

ケーススタディ

ケーススタディ1

一般的な事例(o-dimethylaminoaniline)

ケーススタディ

分解回数1回、20℃、pH7、各種ラジカル条件、光反応

ケーススタディ2

分解反応の行き易さ詳細:Relative reasoningの使用

2つのReasoning
  • Absolute reasoning : 反応の行き易さを5段階表示
    Very likely、likely、Equivocal、Unlikely、Very unlikely
  • Relative reasoning : 同一反応の中の反応を更に優先順位付け
加水分解反応
ケーススタディ

加水分解反応

ケーススタディ3

分解環境の違いにより変化する予測結果(tert-BuOH共存下におけるニトリル化合物の反応)

  • ニトリル基の加水分解反応:酸性及びアルカリ条件下で行き易い反応
  • Ritter反応:酸性条件下の反応
ケーススタディ

Lhasa製品同士のコラボレーション

Lhasaの各製品は、以下の役割を担っており、併せて利用することで効果的に利用することができます。

Derek

毒性予測システム

化合物から化合物の構造からその毒性を予測。MeteorとZenethと連携が可能(各製品のライセンスが必要です)。

Meteor

代謝物予測システム

生体内での分解反応を予測(酸化反応が主。酵素存在下)。Meteorで予測した代謝物をDerekに直接読み込ませることで、代謝物の毒性予測が可能になる(各製品のライセンスが必要です)。

Zeneth

分解物生成物予測システム

生体外での分解反応を予測(酸化反応が主。非酵素反応)。Zenethで予測した分解生成物をDerekに直接読み込ませることで、分解生成物の毒性予測が可能になる(各製品のライセンスが必要です)。

Mirabilis

Purge Factor算出ツール

2016年3月リリース予定
出発物質に続く最終生成物における不純物の残留量を算出。

Meteor NexusとZenethは構造発生ソフトとしてDerek Nexusに構造を渡す役割をもっています。両ソフトともに分解物を予測しますが、Meteor Nexusは生体内(酵素反応)、Zenethは生体外(非酵素反応)をそれぞれ担当しています。今後リリース予定のMirabilisは、合成に利用した試薬、溶媒、或いは合成中間体などの残存量をその可能性と共に予測しますが、構造式は発生されません。そこで、分解物の構造式を発生可能なZenethを併せて利用することで、より詳細な知見が得られるようになります。

Zenethの位置付け、役割

Nexusとの連携

Nexusとの連携

ICHM7

ICHM7 に、分解物、閾値量、苛酷試験、加速試験、安定性試験、分解物の変異原性評価などの記載が登場しています。一連のハザード評価において、Zenethは上記に対するin silico評価に利用できます。

図:Lhasa Knowledge Suiteを活用したハザード評価ワークフロー

ICHM7概念図

ICHガイドライン

ICHガイドライン

製品サポート

製品を導入頂いたユーザー様向けに充実したサポート体制をとっております。
毎年2回、新ナレッジベースの追加と既存ナレッジベースの見直しが行われ、ユーザー様にバージョンアップ品をご提供しています(但し、保守のご加入の場合に限ます)。

資料ダウンロード

カタログ

Zenethの英語版カタログは、以下のLhasa社ドキュメントライブラリページからダウンロードできます。
Lhasa社ドキュメントライブラリ

文献ライブラリ

Zenethに関連する文献や過去発表ポスターは、以下のLhasa社ページをご参照ください。
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