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イベントレポート2017/5/25

ICH M7対応 変異原性不純物 Purge factor
算出ソフトウェア Mirabilisセミナー

2017年5月25日(木)、伊藤忠テクノソリューションズ株式会社(以下、CTC)は、英国Lhasa Limited(以下、Lhasa社)の協力により、東京都千代田区のフクラシア東京ステーションで「ICH M7対応 変異原性不純物 Purge Factor算出ソフトウェア Mirabilisセミナー~Mirabilis を用いた変異原性不純物管理業務の効率化支援~」を開催しました。
MirabilisはAstraZeneca plc(以下、AstraZeneca社)Andrew Teasdale氏が提唱した変異原性不純物のPurge factor算出法を原型とし、Lhasa社と、世界の製薬企業21社が参画したコンソーシアムメンバーによりシステム化された、変異原性不純物のPurge factor算出ソフトウェアです。2016年12月末、商用版としては初のMirabilis version 2.0がリリースされて日が新しく、当セミナーでは多くの日本のお客様にとってMirabilisの動作画面を初披露の場となりました。
昨今厳正さを増す規制を背景にin silicoによる変異原性不純物の管理戦略への注目度は高く、全国の製薬企業のCMCはじめ物性、合成、製剤、プロセス化学、安全性部門から多くの方にご参加いただきました。

開会の挨拶

同会を主催するCTCより、Lhasa製品の技術主管部署である技術第3課 石原 正章課長が、開会の挨拶を述べました。続いて、Lhasa社の最高経営責任者(CEO)David Watson氏からも、今回Mirabilisを日本のお客様にご紹介できることは大変喜ばしく、日本のお客様と活発な意見交換ができることを期待しているとコメントがありました。

開会の挨拶を述べるCTC 石原 正章 開会の挨拶を述べるCTC 石原 正章

開会の挨拶を述べるLhasa社David Watson氏 開会の挨拶を述べるLhasa社 David Watson氏

Introduction:
伊藤忠テクノソリューションズ株式会社・Lhasa Limitedのご紹介

登壇するCTC 北吉 菜穂登壇するCTC 北吉 菜穂

講演者
CTC ライフサイエンス営業第1部 営業第3課 北吉 菜穂

2017年4月1日付で、旧CTCライフサイエンス株式会社(以下、旧CTCLS)は、伊藤忠テクノソリューションズ株式会社(CTC)に合併し、流通・エンタープライズ事業グループ内のライフサイエンス事業部として新たなスタートを切りました。CTCとの合併以来、今回は初めて開催されるセミナーのため、来場されたお客様にCTCの会社概要や提供ソリューションについて紹介しました。

CTCは、お客様がITシステムを利用するのに必要な全てのサービスを提供する総合力を強みとしたシステムインテグレーターです。国内外のIT企業250社以上とのグローバルパートナーシップから、最先端の技術動向を入手し、日本国内にない技術や製品をつなぎ、組み合わせる力で、幅広い業界業種のお客様に最適なソリューションを提供し、夢のある豊かな社会の実現に貢献します。ライフサイエンス事業部は、CTCが掲げるヘルステック領域強化戦略の一翼を担っており、CTCの総合力を活かしてライフサイエンス業界全般のお客様の課題解決に導くソリューションを提供します。

CTC SERVICES

そして当セミナーでご紹介するMirabilis開発元のLhasa社は、ライフサイエンス事業部の最も重要なパートナー企業の一つです。Lhasa社は創立35周年を迎えましたが、旧CTCLS時代から同社と20年以上に渡るパートナーシップから、日本国内におけるin silico毒性予測システムの普及活動に成功し、今やDerek Nexusは知識ベース毒性予測システムのデファクトスダンダードのポジションを確立しました。創薬研究開発の業務効率化に加え、近年はDerek Nexusに加え、定量予測システム「Sarah Nexus」、毒性試験データベース「Vitic Nexus」などともに、ICH M7「潜在的発がんリスクを低減するための医薬品中DNA反応性(変異原性)不純物の評価及び管理」ガイドライン(以下、ICH M7ガイドライン)対応不純物評価フローを網羅したin silicoソフトウェア群に、このほどMirabilisが加わることで、ますますお客様の規制対応業務の一端を支援するものと考えています。

ICH M7ガイドライン対応ソリューション

Introduction:
変異原性不純物残存予測ソフトウェア Lhasa社Mirabilisの概要のご紹介

登壇するCTC 原田 恒博登壇するCTC 原田 恒博

講演者
CTC 技術開発部 技術第3課 原田 恒博

このセッションでは、ICH M7ガイドライン対応の背景から始め、Purge Factorの定義、in silicoによるPurge factor予測の意義を解説した後、変異原生不純物残存予測ソフトウェアMirabilisの概要を紹介しました。

製薬企業は、ICH M7ガイドライン対応において、原薬(API)中の変異原性不純物について、品質・安全性の考慮が求められています。そのため、原薬(API)合成の全ての過程で、混入する変異原性不純物の存在の確認が必要となります。Purge factorは、合成過程、変異原性不純物の量を低減する能力の指標です。Purge factorは合成過程の上流点 での不純物レベルを下流点での不純物レベルで除した値と定義されています。Purge factorは全ての合成過程で実験することで網羅的に算出できますが、これでは膨大な時間とコストが掛かってしまいます。この課題を克服するため、今回来日したAstraZeneca社Teasdale氏は、in silicoによるPurge factor予測を提唱しました。この取り組みは、同氏とLhasa社を中心としたコンソーシアムに、GSK社やPfizer社など欧米の製薬企業が参画し、Purge factor算出を標準化するソフトウェア(以下、Purge Tool)の開発プロジェクトがすすめられてきました。その成果物として、2016年12月末、Purge Toolの商用版としてMirabilisが初めてリリースしました。

Mirabilis は、ユーザーが指定した変異原性不純物に割り当てられる、各合成ステップの反応性及び、個々のステップで実施される単位操作である後処理(留去、抽出、ろ過)や精製(カラム、再結晶)に対応する Purge factor の数値をすべて掛け合わせ、変異原性不純物の原薬(API)全合成過程におけるトータルのPurge factorを計算します。ユーザーが指定した変異原性不純物の化学構造式を認識し、過去に報告されている変異原性物質に一致する部分構造の存在を自動で検索することができます。

図:Purge factor一覧表示図:Purge factor一覧表示

全て実験でPurge factorを測定すると膨大な時間とコストが掛かるため、効果的にMirabilisによる予測を導入することで、製薬企業の原薬(API) 合成工程における、変異原性不純物の管理戦略を効率化するものと考えています。既存業務の一部をIn silicoに置き換える際には予測結果と実験結果をいかに共存させるかが、導入初期の課題となります。そこで、CTC原田は具体的な運用のイメージが沸くよう、合成ステップの前半と後半で「実験とin silicoの役割分担した例」を提案しました。

実際の実験とin silicoの役割分担

Mirabilisご紹介とデモンストレーション

登壇するLhasa社 Laura Johnston氏登壇するLhasa社 Laura Johnston氏

講演者
Lhasa Limited, Business Development Manager, Laura Johnston

このセッションでは、開発元であるLhasa社よりMirabilisが開発された背景や、規制対応における同ソフトウェアの需要について解説しました。また、Mirabilisの機能について、ライブデモンストレーションも行いました。

大抵の原薬(API)の合成では、アルキル化剤などの変異原性を誘発する求電子試薬を使用する工程が含まれるため、あらゆる合成医薬品においても、潜在的な変異原性不純物のリスクを疑う必要があります。ICH M7ガイドライン-セクション8のコントロールオプション4では、変異原性不純物が最終原薬の許容限度を下回るという確かな根拠があれば分析試験が回避できるため、Purge factorの理論値のニーズが高まってきています。

引用: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_Step_4.pdf引用: http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_Step_4.pdf

こうした背景により、Mirabilisは、AstraZeneca社Andrew Teasdale氏が寄稿した論文(Risk Assessment of Genotoxic Impurities in new Chemical Entities: Strategies to Demonstrate Control" Org. Process Res. Dev., 2013, 17(2), 221-230.)をベースとしたアプローチで、合成経路における(潜在的)変異原性不純物が残存する可能性を迅速に評価するためのデータやナレッジを共有するというコンソーシシアム活動が、ソフトウェア開発の出発点です。コンソーシアムメンバーの製薬企業から提供された既知知見などに基づき、Purge factorを予測するソフトウェア(=Purge Tool)開発がすすめられました。変異原性不純物の除去(Purge)に関する考え方は、各社でも異なっているため、このMirabilis開発を通じて、Purge に関する議論を全世界でハーモナイズし、標準化することに大きな意義があると、Lhasa社とコンソーシアムメンバーはMirabilis開発に意欲的に取り組んできました。

図:不純物に対する反応クラスアサイン図:不純物に対する反応クラスアサイン

Mirabilisのライフデモでは、予測対象の化合物について、化学構造式を入力すると、生成する不純物に自動的に不純物クラスと反応性クラスがアサインされ、最終的にはPurge factorが予測されるという一連の動作を披露しました。また、Purge factor予測値を支援する、既知化合物・実験データ・文献・コメントなど参照できる画面や、予測結果をWordなどのレポートに出力できる機能もお見せしました。

コンソーシアム内の数社がNDA/MAAを含む規制当局への申請において、ICH M7ガイドラインのコントロールオプション4に従った変異原性不純物の管理戦略にPurge factorに関する予測値を採用したところ申請に成功したという報告を受けております。また規制当局からの質問に対し、実験で得られた分析試験データの提示なくとも対応でき、これといった課題に関するコメントは受けなかったということです。

現在コンソーシアムメンバーには21社が参画し、今後ますますMirabilisによる予測可能な範囲の拡大に向けて開発がすすめられていきます。

Purge Factorを用いた事例のご紹介「Practical Application of Purge factors within the pharmaceutical industry - case study examples」

登壇するAstraZeneca, Andrew Teasdale博士登壇するAstraZeneca, Andrew Teasdale博士

講演者
AstraZeneca, Pharmaceutical Development, Andrew Teasdale phD

Mirabilisの先駆けとなったPurge factorのコンセプトを発案・創案したTeasdale博士は、一連の事例を示しながら、製薬企業におけるPurge factor実用化に向けた検討について講演しました。Purge factorのコンセプト開発の経緯から、変異原性不純物をリスク評価するためのin silicoツールへの翻訳についてお話いただくなど、大変興味深い講演内容でした。

Purge factor算出が創案される以前は、出願者は、原薬(API)中に、本質的に不安定で分析試験が困難な塩化チオニルなどの不純物分子が含まれないことを、分析試験で証明しなければならないことがしばしばありました。ある試算では、繰り返し行われる、Phase I候補化合物の潜在変異原性不純物に費やす試験の負荷が、コストの5~10%増加をもたらすと推定されました。多くの場合において、不純物は製造工程でパージ(除去)されるという説得力のある科学的証拠があります。しかし、これまではこのリスクを提示する、体系的で定量的な手法がなかったため、Purgeツールはこの目的に特化して開発されました。そして本来のコンセプトであるリスク評価を提示する、in silicoツールMirabilisとして開発されました。このようなアプローチは、ICM M7の原則に直接合致したものとなっています。

続いて、市販化合物や開発中候補医薬品の原薬(API)合成過程で生じた既知不純物について、Purge factorの予測値と実測値を比較検証した実例をいくつか解説しました。全ての例において、また他の論文に出ている多くの例をみても、予測値と観測値の間に明らかな相関関係を示していました。両値間に相違がみられる例においては、システムが理論的なパージを過小評価する意図的な傾向を反映しています。

引用:https://journals.matheo.si/index.php/ACSi/article/viewFile/2840/1198引用:https://journals.matheo.si/index.php/ACSi/article/viewFile/2840/1198

Teasdale博士は、ICH M7ガイドライン管理オプション4による突然変異誘発性不純物の管理戦略の基盤としてPurge算出を用いたことは、新薬申請(NDA)、MAAおよびJNDA申請を含むすべての主要な規制当局によって受理されたと報告しました。また、特に質問を受けることもありませんでした。
AstraZeneca社内におけるPurge Toolの採用は、変異原性不純物の試験をおよそ80%、年間で約8000時間の節減に貢献しました。現在商用版としてリリースされたMirabilisは、約30分でPurge factorを予測することができ、ICH M7ガイドラインに完全に準拠した、効果の高い変異原不純物の管理戦略を可能し、変異原性不純物によって引き起こされるリスクの迅速且つ効率的な評価を支援する、大変利用価値の高いソフトウェアです。

In silico assessment of potentially mutagenic impurities under ICH M7

登壇するLhasa社, Cris Barber氏登壇するLhasa社, Cris Barber氏

講演者
Lhasa Limited, Director of Science at Lhasa, Chris Barber

このセッションでは、ICH M7ガイドラインに従った潜在的変異原性不純物のin silicoによるハザード評価で、Lhasa社のソフトウェア群が具体的に支援するポイントを解説しました。

今や製薬業界で、ICH M7ガイドラインによる(DNA反応性)変異原性不純物のハザード評価及び管理は浸透してきています。同ガイドライン対応の施策の一部として、in silicoモデルの適用が受け入れられています。エキスパートによるレビューの必要があると記載がありますが、レビューを実施する具体的な方法は明示されていません(引用:http://www.ich.org/products/guidelines/multidisciplinary/multidisciplinary-single/article/assessment-and-control-of-dna-reactive-mutagenic-impurities-in-pharmaceuticals-to-limit-potential.html)。本発表では、ICH M7ガイドラインに埋めたLhasa社のin silicoソフトウェア群を用いた対策とエキスパートレビューにおいて、Lhasa社製品が支援できると考えられる活用法について述べました。

図:An integrated solution to ICH M7 developed through collaboration図:An integrated solution to ICH M7 developed through collaboration

ICH M7ガイドラインにおける変異原性不純物のハザード評価のフローにおいて、特定された各不純物について考慮すべきポイントは2つあります。これらの不純物は、化学合成の間に形成または導入される試薬、中間体または副生成物に由来する可能性があります。
2つの質問とは、「それはDNA反応性突然変異原であるか?」と「それは合成の過程で除去されるのか?」です。それぞれの質問に従い評価を進める過程で、Lhasa社のin silicoソフトウェア群は各種ポイントを支援します。

先ず、分解生成物予測ソフトウェア「Zeneth」が、様々な添加剤や溶剤を用いた場合など異なる条件下で、原薬の分解反応により生成する分解生成物を予測することで、不純物の特定を支援します。次に前者の質問に対し、特定された不純物が変異原誘発物質かどうか評価するうえでVitic NexusとCarcinogenicity Database(https://carcdb.lhasalimited.org/carcdb-frontend/)に照合させることで、既知知見から完全一致、部分構造を持つ化合物又は類似化合物で変異原性を持つ化合物の有無をチェックでき、ICH M7で定義されるクラス分けに役立ちます。不純物に対するin silico評価では、エキスパートシステムと統計モデルシステムが活用でき、それぞれDerek NexusとSarah Nexusの併用による予測結果からICH M7のクラス分けを支援します。

図:ケーススタディ- Benzyl isocyanateのDerek NexusとSarah Nexusの予測結果図:ケーススタディ- Benzyl isocyanateのDerek NexusとSarah Nexusの予測結果

2つめの質問では、原薬(API)中の不純物の、合成過程における除去率が判断材料となります。この除去率はPurge factorが指標となりますが、実験で求める場合とin silicoによる予測値から求める場合と二通りあります。Mirabilisは、ここで予測値から求める場合に活用できます。

このように、Lhasa社が長年にわたり、コンソーシアムメンバーと開発してきた信頼性の高いin silicoソフトウェアを用いることで、不純物に対するICH M7ガイドラインに従ったリスク評価を網羅的に支えます。

フリーディスカッション

当セミナーの最後のセッションでは、来場者の質問にAstraZeneca Teasdale氏とLhasa社スタッフが回答するという、フリーディスカッションが行われました。約1時間にわたり質問が途切れることがなく、活発なディスカッションが繰り広げられました。ここでは、質疑応答の一部をご紹介いたします。

Q1.反応条件は無数に考えられるが、それらをまとめて、一つの値をアサインすることは可能なのでしょうか?
A1.ご理解いただいている通り、反応によってはかなり粗い予測となっております。登録されている反応によっては、複数の反応条件を考慮して、それぞれの場合で、判断しているケースもあります。いずれの場合におきましても、コンソーシアムメンバーの同意が得られました結論を載せております。もし予測値が貴社にとって合わないようでしたら、手動で貴社の予測値を入力することができます。

Q2.予測値を示す場合、その根拠についてもよく理解していないと、規制当局に質問された場合、回答できないのではないでしょうか?
A2.反応性の予測値につきましては、その根拠をコメント欄などに記載しておりますので、参照して下さい。もし納得されないようでしたら、貴社独自の Purge factor 値を割り当てて頂き、その根拠を記載して下さい。

Q3.例えば、不純物同士の反応により生成した不純物のような、潜在的に可能性のある不純物も考慮しなければならないでしょうか?
A3.規制当局が求める不純物は、原料・試薬・中間体が関与する不純物に限定しております。不純物同士の反応による不純物のようなものは考える必要性は無いと考えています。但し、規制対応におけるin silico の適用範囲(どこまでの不純物に対して計算するか)は、ユーザー様のご判断に委ねられます。

総括&アンケート結果

当日の参加者へのアンケート結果から、Purge factorを業務に使用又は使用を検討中の方が半数を超えていたことから、ICH M7ガイドライン対応の変異原性不純物評価における、Purge factor活用が注目を浴びていることがわかりました。また、参加者の半数以上が、Mirabilisの詳細説明やデモを希望していただいており、in silicoによるPurge factor予測値の積極的な活用の姿勢がうかがえました。
これからもライフサイエンス事業部ではICH M7ガイドライン対応に向けた、in silico活用をテーマとしたセミナーを継続して開催していく予定です。

製品紹介ページ

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